發(fā)布日期：2017-04-19

近日，關于HIV免疫療法迎來了兩項新突破：來自美國TSRI和中國上海科技大學的研究人員成功構建出抵抗HIV的免疫細胞，有望治愈HIV感染；美國天普大學華人科學家胡文輝等人利用基因編輯技術，從多靶點高效剔除了一種人源化小鼠多個器官組織中的人類HIV病毒。

自艾滋病被發(fā)現(xiàn)以來，全球投入了大量的人力物力來開展研究，雖然先后研制出了十幾種疫苗和近百種治療性藥物，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)一種徹底治療艾滋病的特效藥物。作為治療艾滋病的新武器，“雞尾酒”療法一經公布就立刻轟動了整個醫(yī)學界，世界各國的科學家也給予這種療法以很高的評價。

現(xiàn)如今，免疫療法作為癌癥的熱門療法炙手可熱，又因為病毒感染性疾病相對于腫瘤有著一定的特異性強、突變率可控等特點，所以科學家們也開始利用免疫療法來治療HIV感染。

針對艾滋病治療的相關研究在持續(xù)推進，不斷取得新的突破。近日，更是迎來兩項新突破。那么在治療艾滋病方面，細胞免疫治療取得了哪些進展呢？在此小編盤點了近幾年HIV免疫療法的進展，希望與大家共同學習。

強效中和抗體消滅HIV病毒

2015年8月，加州理工學院的科研人員發(fā)現(xiàn)了一種特殊的中和抗體。這種抗體能夠辨認上述標記蛋白，不管包膜蛋白在艾滋病毒進行感染時變成什么樣的構造都無法逃脫這種中和抗體的“法眼”。這種中和抗體的發(fā)現(xiàn)為檢測并消滅艾滋病患者體內的病毒翻開了新的篇章。

這項研究由生物學教授Pamela Bjorkman領導，相關研究結果發(fā)表在《cell》期刊上。

雖然中和抗體能夠辨認艾滋病毒表面的包膜刺突，但大多數(shù)只能辨認處于閉合態(tài)的刺突。另外，每種中和抗體只能辨認刺突上某種特定的目標，或稱抗原決定簇。由于通過某些抗原決定簇能夠更有效地消滅艾滋病毒，因此，某些中和抗體消滅病毒的能力更強。在2014年，Bjorkman教授和洛克菲勒大學的同事首次在免疫系統(tǒng)還能對抗病毒的艾滋病患者的體內發(fā)現(xiàn)了一種叫做8ANC195強效中和抗體。他們發(fā)現(xiàn)，這種中和抗體能夠通過錨定某種新發(fā)現(xiàn)的抗原決定簇來消滅病毒。

他們發(fā)現(xiàn)，雖然許多中和抗體能夠辨認包膜刺突的閉合態(tài)，但是8ANC195更勝一籌，它能夠辨認包膜刺突的閉合態(tài)以及半開放態(tài)。Scharf說：“我們認為，這種抗體能夠辨認刺突的兩種形態(tài)是非常有利的事情。”

另外，由于Scharf等人已經完全掌握8ANC195是如何與病毒刺突結合的完整信息，他們可以開始著手通過基因工程來讓它變得更高效、并讓它能夠辨認更多的艾滋病毒品系。

新型療法疑似治愈艾滋病患者？

2016年3月，英國的一項HIV治療臨床試驗結果表明，在50名接受治療的患者中，一名44歲男患者其血液測試中未檢測到任何的HIV病毒。媒體稱，這可能意味著人類第一次清除潛伏在淋巴細胞中的艾滋病毒。

這一結果十分令人高興，但說到HIV的治愈還為時尚早。帝國理工大學Sarah Fidler教授表示：“實驗中采用的新療法旨在清除包括潛伏的艾滋病毒在內的體內所有艾滋病毒。目前已在臨床實驗上取得巨大進展，但離臨床用于根治癌癥還有很長的路要走。”

該研究選擇感染艾滋病毒六個月內的患者進行臨床試驗，使用了“Kick and Kill”療法：Kick的部分依靠Vorinostat藥物來“踢活”被感染的休眠T細胞，同時用兩種疫苗使免疫系統(tǒng)能夠識別這些被激活的細胞，從而完成Kill這一步。這項技術被譽為“最有可能根治艾滋病的療法之一”。

面對眾多媒體“艾滋病患者疑似被治愈” 的報道，RIVERS項目研究人員在網站上發(fā)表了官方聲明：“我們將于2018年得到最終研究成果。在此之前，不能斷言治療是否真的有效。但從目前病人的狀態(tài)，我們得知人體對這種療法耐受，這為后續(xù)研究提供可能。我們期待最終獲得突破性成果，但在那之前，我們并不能得出艾滋病已被治愈的結論。”

首次利用CAR-T免疫療法殺死被HIV感染的細胞

2016年8月，一項新的研究發(fā)表在《Virology》期刊上，來自美國加州大學洛杉磯分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人員證實最近發(fā)現(xiàn)的抗體能夠被用來作為CAR的頭部，利用CARs構建強有力的免疫響應，然后就能夠利用這種CAR-T殺死被HIV-1感染的細胞。

CAR-T是對T細胞進行基因改造使得在它們的表面上產生靶向和殺死含有病毒或腫瘤蛋白的特異性細胞的受體而制造出來的。嵌合受體成為正在進行的研究基因免疫療法如何能夠被用來抵抗癌癥的焦點。但是，加州大學洛杉磯分校大衛(wèi)-格芬醫(yī)學院傳染病系醫(yī)學教授Otto Yang博士說，它們也能夠被用來產生強大的抵抗HIV的免疫反應。

盡管人體的免疫系統(tǒng)起初確實對HIV作出反應并攻擊它，但是這種對HIV的完全攻擊由于這種病毒能夠潛藏在不同的T細胞中和快速地復制而最終喪失殆盡，并對免疫系統(tǒng)造成破壞，從而讓人體容易遭受一系列感染和疾病?？茖W家們一直在尋找增強免疫系統(tǒng)抵抗HIV的方法，如今，它似乎表明CAR-T就是被用來抵抗HIV的武器。

研究人員獲得新一代的抗體，將它們改造為人工T細胞受體，從而對殺傷性T細胞進行重編程而能夠殺死被HIV感染的細胞。其他人已使用抗癌癥抗原的抗體來制造抵抗癌癥的人工T細胞受體，并且證實這有助于癌癥治療。加州大學洛杉磯分校是首次設計這種抵抗HIV的策略。

在這項新的研究中，研究人員使用了7種最近發(fā)現(xiàn)的“廣泛中和抗體”，這些廣泛中和抗體能夠結合多種入侵的HIV毒株，而不是較早前分離出的往往只結合少數(shù)HIV毒株的抗體。這些廣泛中和抗體被改造為具有抵抗廣泛的HIV毒株的人工CAR-T細胞受體。在實驗室測試中，研究人員發(fā)現(xiàn)所有的這種廣泛中和抗體能夠不同程度地指導殺傷性T細胞增殖、殺死被HIV感染的細胞和抑制被感染的細胞中的病毒復制。

這種免疫療法有巨大的希望在進一步的研究中向前進一步推進。

疫苗聯(lián)合免疫興奮劑有望長期抑制HIV

2016年10月，一項由貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的研究人員（BIDMC）與沃爾特里德陸軍研究所科學家的合作研究（WRAIR）已經證明了一種實驗性疫苗聯(lián)合一種先天免疫興奮劑有助于艾滋病毒攜帶者病毒的緩解。在動物試驗中，該聯(lián)合方法降低了外周血和淋巴結中的病毒DNA水平，促進了病毒抑制并延遲了抗逆轉錄病毒療法（ART）停藥后的病毒反彈。相關研究結果發(fā)表在《Nature》上。

通常情況下， 疫苗會“教”機體通過引發(fā)免疫反應而清除病毒入侵者。然而，HIV病毒攻擊免疫系統(tǒng)的細胞。病毒殺死了大多數(shù)受感染的免疫細胞，而其他的進入休眠狀態(tài)。這種處于休眠狀態(tài)的被感染細胞（研究人員認為抗逆轉錄病毒治療期間艾滋病病毒仍然隱藏在這些休眠細胞內）是艾滋病目前無法治愈的主要原因。Barouch和他的同事們正在研究策略來找出這些隱藏的病毒，目的是從體內消除它。

在為期兩年的長期研究中，研究人員檢測了36個感染猴免疫缺陷病毒（SIV）（類似艾滋病毒的病毒，感染非人類的靈長類動物）的恒河猴的病毒載量。在使用抑制ART藥物6個月之后，

發(fā)現(xiàn)Ad26 / MVA疫苗接種與TLR7刺激的聯(lián)合被證明比單獨一種治療更有效。

為了評估疫苗和免疫興奮劑的功效，研究人員對所有動物停止ART并繼續(xù)監(jiān)測它們的病毒載量。只接受疫苗的動物證明由病毒載量的一些降低， 但與對照組相比，接受疫苗/免疫興奮劑聯(lián)合治療的動物表現(xiàn)出血漿病毒RNA水平的降低以及2.5倍的病毒反彈延遲。所有九個動物顯示出病毒載量的降低，三分之一的動物體內檢測不到病毒。

Barouch說：“這絕對是我們可以工作的基礎。”

注射抗體取締服用藥物？新型HIV免疫療法有望被開發(fā)

2016年11月，《New England Journal of Medicine》期刊發(fā)表一篇文章揭示了免疫治療在艾滋病領域的最新突破。來自于賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院、阿拉巴馬大學和美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）的科學家們發(fā)現(xiàn)，注射一種廣泛性中和抗體（bNAb），能夠有效抑制病毒，且適度延遲HIV潛伏病毒“反彈”的時間。

研究團隊篩選了一種廣泛性中和抗體VRC01，通過注射發(fā)現(xiàn)它可以在患者體內高表達，從而控制病毒“反彈”。雖然目前的研究結果表明，這種抑制能力不超過8周。但是它預示著，HIV特異性抗體能夠長效抑制甚至消滅HIV病毒，有望取締患者對抗逆轉錄病毒藥物（ART）的依賴，從而邁出長效抑制病毒的重要一步。

在艾滋病藥物研發(fā)初期，服用單個抗逆轉錄病毒藥物會引發(fā)快速耐藥性和病毒反彈等問題。伴隨著雞尾酒等治療策略的推出，復合型藥物能夠從不同角度對抗病毒，從而增強了病毒抑制的時效性。

目前，大多數(shù)艾滋病患者每日僅需服用一次復合型ART藥物，它可以延長患者壽命，并提升整體健康指標。但是，ART藥物不能根除潛伏的HIV，堅持每日服用抗逆轉錄病毒藥物對于很多患者，特別是醫(yī)療水平有限的地區(qū)，依然是個問題。一旦停止用藥，絕大多數(shù)艾滋病患者體內的病毒都會重新崛起，加重患者病情。

現(xiàn)在，免疫療法或可成為第二選擇。研究人員通過比對患者參與試驗之前的血液樣本，發(fā)現(xiàn)抗體免疫治療可以短時間內抑制HIV病毒。賓夕法尼亞大學艾滋病臨床試驗中心Pablo Tebas表示，目前研究團隊關注的是一個抗體，他們認為可以篩選出更強大的抗體組合，以便更有效地控制病毒。

抗體連接細胞群，使HIV無處可逃

2017年4月，在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）和中國上?？萍即髮W的研究人員開發(fā)一種方法將抵抗人類免疫缺陷病毒（HIV）的抗體附著到免疫細胞表面上，從而產生抵抗HIV的細胞群體。在實驗室條件下，他們的實驗證實這些抵抗性細胞能夠快速地替換被HIV感染的免疫細胞，從而有助潛在地治愈HIV感染者。

在之前的療法中，抗HIV抗體在血液中以相對較低水平地自由游動。然而，在TSRI開發(fā)的這種新技術中，抗HIV抗體附著到免疫細胞的表面上，阻斷HIV結合一種至關重要的細胞受體，從而阻止擴散HIV感染。研究人員將其稱之為“鄰近效應（neighbor effect）”。將抗HIV抗體附著到免疫細胞表面上要比很多抗HIV抗體在整個血液中流動更加有效。

研究人員測試了該技術是否能夠抵抗HIV。為了感染人，所有的HIV毒株需要結合一種被稱作CD4的細胞表面受體。因此，他們選擇了能夠潛在地保護正常情形下被HIV殺死的免疫細胞表面上的這種受體的抗體，然后對這些抗體進行測試。他們對免疫細胞進行基因改造，使之在細胞表面上表達能夠結合CD4的抗體。在將這些基因改造的免疫細胞與HIV一起孵育后，他們最終獲得抵抗HIV的免疫細胞群體。這些抗體識別CD4結合位點，從而阻斷HIV結合這種受體。

這些研究人員進一步證實，相比于自由游動的可溶性抗體，這些測試的附著到免疫細胞表面上的抗體更加有效地阻斷HIV感染。

CRISPR技術成功剔除小鼠HIV病毒

2017年4月，美國《Molecular Therapy》雜志近日刊登了美國天普大學華人科學家胡文輝等人的最新研究成果：他們利用基因編輯技術，從多靶點高效剔除了一種人源化小鼠多個器官組織中的人類HIV病毒。

胡文輝和同校同事卡邁勒·哈利利以及匹茲堡大學楊文彬等人首先利用HIV病毒感染人源化BLT小鼠，然后借助腺相關病毒（AAV）作為載體，把有“基因剪刀”之稱的CRISPR／Cas9基因編輯工具運送到潛伏感染小鼠體內。2到4周后，他們在多個小鼠器官組織中檢測到艾滋病病毒基因組被切除。

眾所周知，HIV病毒基因具有“善變性”，胡文輝團隊這次提出了一種新思路，用多靶點基因編輯取代單靶點，以遏制病毒逃逸。他們針對艾滋病病毒轉錄區(qū)和結構區(qū)設計了4個向導RNA（核糖核酸），引導Cas9酶到預定位置實現(xiàn)多靶點切除，顯著增加了艾滋病病毒的剔除效率。運用“基因魔剪”剔除艾滋病病毒還有一大優(yōu)點：不影響靶細胞的存活和功能，即“只殺病毒不殺細胞”。

雖然目前基因編輯療法尚不能100%清除動物體內的艾滋病病毒，但能夠顯著降低潛伏病毒量，因此與抗逆轉錄病毒藥物組合使用不失為一種有希望的艾滋病治療策略。

來源：醫(yī)麥客