發(fā)布日期：2017-10-10

近些年來，免疫療法的成功正在顛覆著整個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域，其中最具代表性的就要數(shù)包括CTLA-4抗體、PD-1抗體以及PD-L1抗體在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑了。作為這幾年最火爆的抗腫瘤藥物，其已經(jīng)讓越來越多的患者獲益：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結(jié)直腸癌、胃癌……

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(圖片來源 cancernetwork.com)

目前，已經(jīng)有多種檢查點(diǎn)抑制劑藥物獲批上市。而這類藥物之所以如此受歡迎，是因?yàn)槠錇橥砥诎┌Y患者提供了希望，畢竟其針對(duì)多種腫瘤都有效果。但值得注意的是，雖然有效，但這類藥物針對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤的有效率卻只有20%-40%。所以如何擴(kuò)大獲益于這一腫瘤免疫療法的患者群體是目前該領(lǐng)域最熱門的研究方向之一，而免疫聯(lián)合療法則被眾多研究人員認(rèn)為是解決這一難題的終極手段。

1、CTLA-4抗體聯(lián)合溶瘤病毒

近日，全球生物制藥巨頭Amgen(安進(jìn))公布了一項(xiàng)溶瘤病毒聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抗體治療黑色素瘤的最新臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，相比較于CTLA-4抗體單藥治療，該聯(lián)合療法使得患者的總體反應(yīng)率翻了一番。

這是一項(xiàng)隨機(jī)、開發(fā)標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)(臨床編號(hào)：NCT01740297)，旨在評(píng)估溶瘤病毒Imlygic (T-VEC)聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy (Ipilimumab)與Yervoy (Ipilimumab)單藥治療晚期不可切除黑色素瘤患者的療效和安全性。

ORR(圖片來源 JCO)

臨床入組患者198例，其中98例患者接受聯(lián)合治療，100例患者接受Yervoy (Ipilimumab)單藥治療。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合組患者的總體反應(yīng)率ORR為39%(n=38/98)，而單藥組患者的ORR僅為18%(n=18/100)。其中聯(lián)合組中有13例患者完全患者，單藥組中有7例患者完全緩解。

PFS(圖片來源 JCO)

另外，關(guān)于這一組合療法的安全性，先前進(jìn)行過的另外一組以劑量限制性毒性事件為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)中表明，未發(fā)現(xiàn)任何劑量限制性毒性事件或新的安全警示。因此此次的聯(lián)合治療并未減少劑量。雖然所有患者在治療過程中都出現(xiàn)過至少一種不良事件(AE)，但并沒有患者因此停止治療，所有的副作用均可耐受。

不良事件(圖片來源 JCO)

綜上所述，這項(xiàng)研究達(dá)到了它的主要臨床終點(diǎn)。并且針對(duì)黑色素瘤患者，免疫聯(lián)合療法的總體反應(yīng)率要顯著高于Yervoy(ipilimumab)單藥治療，并且具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

而這并不是溶瘤病毒聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑第一次在臨床上顯示出其強(qiáng)大的抗腫瘤潛力，就在上個(gè)月，國際著名期刊《Cell》也剛剛發(fā)表了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒療法Imlygic(T-VEC)聯(lián)合治療黑色素瘤患者的一項(xiàng)重磅臨床數(shù)據(jù)。

2、PD-1抗體聯(lián)合溶瘤病毒

臨床結(jié)果(圖片來源 Cell)

在該項(xiàng)涉及21名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的多中心的1b期臨床試驗(yàn)中，研究人員評(píng)估了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒Imlygic(T-VEC)聯(lián)合用藥的安全性和有效性。結(jié)果表明，該聯(lián)合治療使得這類患者的應(yīng)答率提升至了為62%，并且比單獨(dú)使用Keytruda或T-VEC治療的預(yù)期緩解率(通常約為35%-40%)要高得多。

腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞浸潤(圖片來源 Cell)

在試驗(yàn)剛開始時(shí)，患者間隔3周接受了兩次T-VEC瘤內(nèi)注射。從第6周開始，患者每兩周接受相同劑量的T-Vec瘤內(nèi)注射以及200mgKeytruda的靜脈注射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第6周時(shí)(2次T-VEC治療后，Keytruda治療開始前)，T細(xì)胞浸潤了大多數(shù)腫瘤。在第30周時(shí)，T細(xì)胞依然保留在這一區(qū)域，但大部分腫瘤細(xì)胞消失了。

除了有效性的顯著提升令人驚喜，這一聯(lián)合用藥的安全性也得到了證實(shí)，相比較于其中任何一種單藥治療，該聯(lián)合療法并沒有重大的不良事件發(fā)生，但是仍然需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來確定其療效。

目前，這項(xiàng)多中心的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行招募，將包括來自超過100個(gè)機(jī)構(gòu)的660名患者，旨在進(jìn)一步評(píng)估PD-1抗體Keytruda聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的有效性。(臨床編號(hào)：NCT02263508)

基于以上兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，小編很是好奇為什么研究人員選擇了溶瘤病毒作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的同盟軍？

3、溶瘤病毒完美助攻腫瘤免疫療法

隨著免疫療法，尤其是“免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑”的流行，科研界最近搞出了一個(gè)新的腫瘤分類：“熱腫瘤”和“冷腫瘤”。如果癌細(xì)胞周圍識(shí)別癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞多，那這個(gè)腫瘤就是“熱腫瘤”，反之則是“冷腫瘤”。

而研究人員之所以關(guān)心癌細(xì)胞的冷熱，是因?yàn)楝F(xiàn)在很受追捧的“免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑”對(duì)大量“熱腫瘤”有非常好的效果，而對(duì)“冷腫瘤”則基本無效。

眾所周知，免疫檢查抑制劑是通過影響不同類型的T細(xì)胞從而來啟動(dòng)抗癌免疫攻擊，如果腫瘤內(nèi)本來就沒有什么T細(xì)胞，那么這些抑制劑也不會(huì)有很好的治療效果。

溶瘤病毒(圖片來源 turnstonebio.com)

而溶瘤病毒指的則是具有侵入癌細(xì)胞能力的病毒。它們在侵入癌細(xì)胞體內(nèi)后，會(huì)在其中大量復(fù)制，并在復(fù)制過程中促使癌細(xì)胞裂解死亡。最終結(jié)果是大量溶瘤病毒們形成一場針對(duì)癌細(xì)胞的感染，將癌細(xì)胞趕盡殺絕。而且值得注意的是，溶瘤病毒不僅會(huì)直接破壞腫瘤細(xì)胞，還會(huì)刺激宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

根據(jù)溶瘤病毒的作用機(jī)制來看，溶瘤病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞的感染，能夠誘導(dǎo)大量的免疫細(xì)胞侵潤腫瘤。因此通過瘤內(nèi)注射溶瘤病毒，用其溶瘤特性之長來補(bǔ)檢查點(diǎn)抑制劑依賴于T細(xì)胞侵潤之短。就可以將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”，從而增強(qiáng)免疫療法的抗腫瘤活性。

關(guān)于Imlygic(T-VEC)

2015年10月，美國FDA批準(zhǔn)了安進(jìn)(Amgen)的首個(gè)溶瘤病毒Imlygic (T-VEC)上市，用于治療黑色素瘤，同年12月取得歐盟CHMP(歐洲藥品質(zhì)量管理局人用藥品委員)的許可，用于治療病灶在皮膚和淋巴結(jié)的黑色素瘤。

參考出處

http://www.amgen.com/media/news-releases/

http://www.fiercebiotech.com/biotech/amgen-s-imlygic-doubles-response-rate-when-added-to-checkpoint-therapy

doi:10.1016/j.cell.2017.08.027

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.73.7379

https://medicalxpress.com/news/2017-09-immunotherapy-combination-safe-percent-effective.html

來源：醫(yī)麥客（微信號(hào) emedclub_com）