發(fā)布日期：2017-11-29

這篇關(guān)于癌癥免疫治療新靶點(diǎn)的文章于11月27日在線發(fā)表在NatureImmunology上。

通訊作者Irving Weissman說：“癌細(xì)胞發(fā)展會(huì)觸發(fā)巨噬細(xì)胞能識別的SOS分子。然而，惡性腫瘤會(huì)表達(dá)‘不要吃我’的信號——在其表面形成CD47。現(xiàn)在我們已經(jīng)確定了第二個(gè)‘不要吃我’的信號以及它在巨噬細(xì)胞上的互補(bǔ)受體。研究結(jié)果還表明我們可以用特異性抗體克服這一信號，并恢復(fù)巨噬細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力。”

第一作者Amira Barkal說：“在小鼠中同時(shí)阻斷這些途徑導(dǎo)致許多類型的免疫細(xì)胞對腫瘤的浸潤和明顯促進(jìn)腫瘤的清除，導(dǎo)致腫瘤縮小?？傮w而言，我們興奮的是雙管甚至三管齊下治療人類的可能性。”

“不要吃我”的信號

“不要吃我”的信號是Weissman實(shí)驗(yàn)室在2009鑒定的。他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的癌細(xì)胞都在其表面表達(dá)高水平的CD47分子，且CD47會(huì)和巨噬細(xì)胞表面一個(gè)名為SIRPalpha的蛋白結(jié)合，抑制其殺死癌細(xì)胞的能力。

動(dòng)物研究表明，用CD47抗體治療能大大提高巨噬細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力，甚至導(dǎo)致癌癥模型小鼠的治愈。1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，斯坦福和英國正在測試CD47抗體在各種血液和實(shí)體腫瘤人類治療中的安全性和有效性。

新信號途徑的發(fā)現(xiàn)

而新發(fā)現(xiàn)的這個(gè)在癌細(xì)胞表面、通過結(jié)合作用來逃避巨噬細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，稱為主要組織相容性復(fù)合體1類（MHC1）。研究人員發(fā)現(xiàn)，表面上有高水平MHC 1的人類腫瘤比那些具有較低水平的腫瘤細(xì)胞更耐抗CD47治療。

MHC 1是適應(yīng)性免疫的重要組成部分。大多數(shù)體細(xì)胞表面表達(dá)MHC1，來呈遞它們細(xì)胞的內(nèi)部蛋白質(zhì)的片段。如果MHC顯示的肽是不正常的，那么T細(xì)胞就會(huì)破壞細(xì)胞。雖然MHC 1和T細(xì)胞之間的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，但之前還不清楚這種復(fù)合物是否和如何與巨噬細(xì)胞相互作用。

Barkal和她的同事發(fā)現(xiàn)：巨噬細(xì)胞表面一種叫做LILRB1對蛋白結(jié)合到癌細(xì)胞的MHC I，這種結(jié)合能抑制巨噬細(xì)胞吞噬和殺死癌細(xì)胞的能力。抑制CD47分子介導(dǎo)的信號通路和LILRB1通路會(huì)顯著減慢小鼠腫瘤的生長。

適應(yīng)性免疫的重要性

在癌癥免疫治療中理解適應(yīng)性免疫和先天免疫之間的平衡很重要。例如，人類癌細(xì)胞在表面上降低MHC1的水平以避免T細(xì)胞破壞，是很常見的。對這些類型腫瘤的病人采取旨在刺激T細(xì)胞對抗癌癥的免疫療法可能效果很不好，比如切斷PD1/PD-L1通路就是針對T細(xì)胞的。但研究人員相信這些細(xì)胞可能對抗CD47治療敏感。相反，表面具有很強(qiáng)大MHC 1的腫瘤細(xì)胞可能不易受抗CD47影響。

Weissman說：“在一些癌癥中，因?yàn)榉N種原因MHC 1的表達(dá)沒有減少。這有助于癌細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)幫助我們了解癌細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞的多種方式，以及我們?nèi)绾巫钄噙@些逃逸途徑。”

Barkal說：“事實(shí)上，至少還有兩個(gè)機(jī)制來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活動(dòng)。因?yàn)榉浅Ｖ匾?，所以我們的免疫反?yīng)是被嚴(yán)格控制的。未來的研究有可能發(fā)現(xiàn)更多的這些途徑，這將為我們提供癌癥免疫治療的新靶點(diǎn)。”

參考資料

1) Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy

2) Second 'don't eat me' signal found on cancer cells

來源：生物探索（微信號 biodiscover）